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天然活性成分熊去氧胆酸可缓解肝纤维化
发布时间:2021-09-25
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          熊去氧胆酸

      熊去氧胆酸(UDCA)是从熊胆粉中提取的主要成分,化学名为3α,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸,是牛磺熊去氧胆酸的水解产物。熊胆是一种可用于清热、解毒和改善视力的中药,UDCA也是目前唯一一个被美国食品药品监督管理局批准用于治疗胆汁郁积性肝病的药物。

      在本研究中,作者及其团队采用胆管结扎(BDL)和部分肝切除术(PH)小鼠模型,验证了UDCA对肝纤维化、再生和ID1-WNT2/HGF通路的影响。同时通过Id1敲除小鼠模型来评估Id1在UDCA减轻肝纤维化中的作用。作者及其团队通过设计BDL小鼠模型来验证UDCA缓解BDL诱导的肝纤维化。作者发现,虽然BDL肝中巨噬细胞过度丰富,但UDCA处理抑制了炎症细胞募集。证明UDCA在抗纤维化治疗中有促再生作用。

      细胞周期分析表明,PH后G0/G1期的细胞比例下降,UDCA给药又进一步下降;与之相反,S期肝细胞比例在PH后有所升高,且UDCA给药后也有提升,只是与PH组没有显著差异;进一步的免疫组化分析,作者使用了增殖标记物Ki67,证明UDCA在促进细胞周期进程中起了积极作用。为了研究凋亡在肝再生中的作用,作者进行了末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记(TUNEL)实验,结果显示PH组的细胞凋亡显著增加,UDCA给药组可减低凋亡。证明了UDCA可促进肝细胞进入细胞周期,并减少凋亡,在肝脏再生中有积极作用。CXCR7-ID1-WNT2/HGF信号参与部分肝切除术(PH)模型中的肝再生,并在减轻肝纤维化中发挥积极作用。作者通过设计实验,证实ID1的两个下游靶点Hgf和Wnt2在UDCA治疗后较PH组显著增加。蛋白质印迹结果表明UDCA治疗组ID1,HGF和WNT2蛋白表达增加。鉴于WNT2和HGF的增加,磷酸-GSK-3β和磷酸-c-MET的表达水平也被相应检测,结果表明UDCA激活的CXCR7-ID1-WNT2/HGF信号在肝脏中可促进肝脏再生。

      作者又评估了UDCA对Id1敲除小鼠模型(AAV-Id1)的肝再生作用,结果表明UDCA提高了Id1敲除小鼠肝脏中Ki67的表达,且G0/G1和G2/M期细胞在基因敲除模型中也不受影响,同样UDCA的降低凋亡作用也不再显现。数据表明,敲除Id1阻碍了UDCA的促再生和抗纤维化作用,表明UDCA可通过ID1-WNT2/HGF信号通路发挥促再生作用。

    近日,该研究成果以“Ursodesoxycholic acid alleviates liver fibrosis via proregeneration by activation of the ID1-WNT2/HGF signaling pathway ”为标题发表在Clinical and Translational Medicine上。